Anticamente il territorio di Clavesana era abitato dai Liguri Bagienni, un popolo agreste diffuso nel Piemonte meridionale, che fu sterminato dai Romani durante la conquista delle Langhe, annesse alla Gallia Cisalpina.
Nell’Alto Medioevo il paese fu sede della dinastia aleramica del Marchesato dei Clavesana, che nel periodo di maggiore espansione riuniva un vasto territorio corrispondente alle attuali province di Cuneo, Savona e Imperia.
Sempre in epoca medioevale, su un antico borgo rurale romano, nella località Garino si insediò un convento di monaci: probabilmente questi religiosi furono i primi a disboscare le colline clavesanesi per impiantare i vigneti.
Sede di un antico marchesato aleramico, Clavesana rimase capuologo del potere marchionale dal 1142 al 1387, anno della morte del marchese Manuele II.

Il piccolo potentato, che si estendeva (almeno fino alla metà del duecento, quando Bonifacio Tagliaferro divise i suoi domini col fratello Ottone II) anche ad alcune aree della liguria (intorno ad Andora), ebbe vita difficile, incuneato com'era tra le varie potenze della zona: alla fine, Genova inglobò i territori marchionali in Liguria, mentre Saluzzo annesse le aree presso Mondovì.

Nel novembre 1994 la parte bassa del paese fu devastata dallo straripamento del fiume Tanaro a seguito di piogge torrenziali.